美國加州大學圣地亞哥分校生物學家團隊在1日的《科學進展》雜志上發(fā)表論文，描述了一種糾正遺傳缺陷的更安全的新方法。他們利用天然DNA修復機制，為新的基因治療策略打開一扇窗，未來有可能治愈多種遺傳疾病。
在許多情況下，患有遺傳疾病的人從父母那里繼承的兩個基因拷貝中攜帶不同的突變。這意味著一條染色體上的突變，會在另一條染色體上有對應的功能序列。鑒于此，健康的突變也可被細胞的修復機制用于在切割突變DNA后，去糾正有缺陷的突變。
研究人員此次在果蠅中設計了突變體，允許通過眼睛中色素的產(chǎn)生來可視化這種“同源染色體模板化修復”。這些突變體最初以完全白色的眼睛為特征。但是，當同樣的果蠅表達CRISPR成分(引導RNA+Cas9)時，它們的眼睛上顯示出大的紅色斑塊，這表明細胞的DNA修復機制已經(jīng)成功地利用來自另一條染色體的功能DNA逆轉了突變。
然后，研究人員用被稱為“切口酶”的Cas9變體測試了他們的新系統(tǒng)，這種變體只針對一條DNA鏈而不是兩條。他們發(fā)現(xiàn)這樣的切割導致紅眼顏色的高度恢復，幾乎與正常(非突變)健康果蠅相當，切口酶的修復成功率為50%—70%，而雙鏈切割Cas9的修復成功率僅為20%—30%，后者還會產(chǎn)生頻繁的突變并靶向整個基因組的其他位點(所謂的脫靶突變)。
新研究的一個關鍵特征是，基于切口酶的系統(tǒng)導致的靶向和脫靶突變要少得多。研究人員表示，在幾天內(nèi)緩慢、連續(xù)地交付切口酶成分或比一次性交付更有益。
該方法的另一個顯著優(yōu)勢是簡單性，其依賴于非常少的成分，而且DNA切口是“軟的”，這與Cas9不同，Cas9會產(chǎn)生完整的DNA斷裂，通常伴隨著突變。如果可通過促進同源物間配對或優(yōu)化缺口特異性修復過程來增加此類事件的頻率，則可利用此策略來糾正許多致病突變。
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