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科技日報記者 王春
在生理情況下，人類個體的每一次心臟跳動均由心臟起搏細胞自主發(fā)放的電脈沖所觸發(fā)。“局部鈣釋放”（LCR）是心臟起搏細胞特有的生物學活動，它充當了上述電脈沖的“發(fā)動機”，但是迄今為止還不清楚這個“發(fā)動機”的“點火”原理。作為醫(yī)學領域的一個重要認知盲區(qū)，它從源頭上阻礙了心律失常防治技術的進步。
近日，中國科學院院士、同濟大學附屬東方醫(yī)院陳義漢教授研究團隊發(fā)現(xiàn)了心臟起搏細胞電脈沖發(fā)生和心臟自主節(jié)律維系的重要信號通路，揭示了正常心跳產(chǎn)生的一個重要的“點火”裝置和“點火”程序。最新成果于7月15日在線發(fā)表在國際權威專業(yè)期刊《細胞研究》（《Cell Research》）上。
成果刊發(fā)。同濟大學附屬東方醫(yī)院供圖
研究團隊發(fā)現(xiàn)，心臟起搏細胞內(nèi)谷氨酸的分布與“發(fā)動機”LCR的發(fā)生區(qū)域高度重疊，提示谷氨酸與LCR之間存在著潛在的相關性。為了探索谷氨酸在LCR產(chǎn)生中的作用，研究團隊從起搏細胞外部和內(nèi)部兩個層面操控谷氨酸濃度，觀察LCR的變化。實驗結果顯示，起搏細胞外液的谷氨酸改變并不能有效地影響LCR的動力學，提示細胞外部的谷氨酸對LCR不發(fā)生顯著性作用；而顯微注射技術帶來的細胞內(nèi)部谷氨酸濃度的改變可以引起LCR頻度、振幅、寬度和面積均發(fā)生了顯著性的增加，提示起搏細胞內(nèi)部的谷氨酸可以調控LCR的動力學。為了確認這一初步發(fā)現(xiàn)，他們通過化學方法將起搏細胞的表面膜打孔（簡稱“透膜”），然后將谷氨酸直接加到這些經(jīng)“透膜”處理的細胞上，結果發(fā)現(xiàn)LCR產(chǎn)生了類似于上述細胞內(nèi)顯微注射谷氨酸帶來的變化，由此證明了細胞內(nèi)谷氨酸確實對LCR行使了“點火”功能。
通過機制研究顯示，心臟起搏細胞的線粒體膜上所富集的興奮性氨基酸轉運蛋白1（EAAT1）對谷氨酸介導的LCR變化發(fā)揮了關鍵性作用。線粒體EAAT1轉運胞漿中的谷氨酸進入線粒體內(nèi)部，進而促進線粒體產(chǎn)生活性氧（ROS），后者氧化鈣處理蛋白，最終“點燃”LCR。重要的是，研究團隊還分別從細胞、器官和整體三個層面證實了EAAT1可以充當竇房結起搏細胞自主節(jié)律的調控靶點。該研究工作發(fā)現(xiàn)了“谷氨酸-線粒體EAAT1-ROS-鈣處理蛋白-LCR”是心臟起搏細胞電脈沖發(fā)生和心臟自主節(jié)律維系的重要信號通路。
此項研究揭開了心臟起搏細胞自主節(jié)律的上游機制，為心臟起搏細胞缺陷相關的心律失常和其他自律性異常相關的心律失常的防治提供了重要的基礎研究數(shù)據(jù)。
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